Hyun Jin An , Kyung Hyun Kim , Woo Ram Lee , Jung Yeon Kim , Sun Jae Lee , Sok Cheon Pak , Sang Mi Han , y Kwan Kyu Park
Abstracto
La fibrosis renal progresiva es la vía común final para todas las enfermedades renales que conducen a insuficiencia renal crónica. El veneno de abeja (BV) ha sido ampliamente utilizado como medicina tradicional para diversas enfermedades. Sin embargo, el mecanismo preciso del BV en la mejora de la fibrosis renal no se conoce por completo. Para investigar los efectos terapéuticos del BV contra la obstrucción ureteral unilateral (UUO), se administró BV por vía intraperitoneal después de la ligadura ureteral. Siete días después de la cirugía UUO, se recogieron los tejidos del riñón para el análisis de proteínas y el examen histológico. La observación histológica reveló que UUO indujo un aumento considerable en el número de células inflamatorias infiltradas. Sin embargo, el tratamiento BV redujo marcadamente estas reacciones en comparación con los ratones UUO no tratados. Los niveles de expresión de TNF-α e IL-1β se redujeron significativamente en ratones tratados con BV en comparación con ratones UUO. Además, el tratamiento con BV inhibió significativamente la expresión de TGF-β1 y fibronectina en ratones UUO. Además, la expresión de α-SMA se retiró marcadamente después del tratamiento con BV. Estos hallazgos sugieren que el BV atenúa la fibrosis renal y reduce las respuestas inflamatorias mediante la supresión de genes pro-fibróticos mediados por factores de crecimiento múltiples. En conclusión, el BV puede ser un agente terapéutico útil para la prevención de la fibrosis que caracteriza la progresión de la enfermedad renal crónica.
Introducción
La enfermedad renal crónica implica inflamación renal, fibrosis intersticial y atrofia tubular . La fibrosis renal progresiva es la vía común final para todas las enfermedades renales que conducen a insuficiencia renal crónica . Histológicamente, la fibrosis renal se caracteriza por la infiltración intersticial de células mononucleares, la acumulación de miofibroblastos, la proliferación de fibroblastos intersticiales, la acumulación de proteínas de la matriz extracelular (MEC) y la atrofia tubular . La inflamación está involucrada en el inicio y mantenimiento del daño renal, y una respuesta inflamatoria disminuida da como resultado la pérdida de fibrosis renal. La visión clásica sobre la conexión entre la inflamación y la fibrosis es que están mediadas de manera paracrina; en el que las células inflamatorias secretan citoquinas pro-fibróticas que actúan sobre fibroblastos residentes y células tubulares para promover la fibrogénesis. El desarrollo y la progresión de la fibrosis renal implica principalmente la diferenciación de los fibroblastos renales en miofibroblastos y la infiltración de células inflamatorias, que incluyen células dendríticas, linfocitos, macrófagos y mastocitos. Estas células están reguladas por numerosas citoquinas y factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), IL-6, crecimiento de fibroblastos factor (FGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Por lo tanto, una intervención terapéutica que bloquea la activación de estos receptores de citocina y factor de crecimiento podría mejorar los efectos antifibróticos para retrasar la progresión de la fibrosis renal .
Debido a que una gran variedad de enfermedades fisiopatológicas distintas convergen finalmente en fibrosis renal, esto lo convierte en un objetivo único para el tratamiento. Desafortunadamente, no hay terapias efectivas en la mayoría de otros tipos de fibrosis de órganos . Por lo tanto, se requieren agentes más sistemáticos y seguros. El veneno de abeja (BV) es una mezcla de toxinas naturales producidas por abejas ( Apis mellifera ) y se ha utilizado ampliamente como medicina tradicional para diversas enfermedades, como artritis, reumatismo, dolor, tumores cancerosos y enfermedades de la piel. Sin embargo, no se han informado los efectos antifibróticos del BV en la fibrosis renal.
Por lo tanto, este estudio investigó el efecto antifibrótico del BV sobre la expresión de citocinas proinflamatorias y sobre la activación de factores de crecimiento relacionados con el desarrollo de fibrosis renal progresiva en un modelo animal de obstrucción ureteral unilateral (UUO).
Discusión
La toxina natural BV contiene una variedad de péptidos, que incluyen adolapina, apamina, melitina y péptido de desgranulación de mastocitos junto con enzimas, aminas biológicas y otros componentes no peptídicos . En otro estudio , demostramos que el BV puede reducir la fibrosis hepática a través del mecanismo anti-fibrogénico. Nuestro otro estudio ha informado efectos antiinflamatorios de BV contra la enfermedad inflamatoria de la piel inducida por Propionibacterium acnes en un modelo animal . Sin embargo, los efectos del BV durante la fibrosis renal no se ha informado. Por lo tanto, este estudio examinó los efectos terapéuticos del BV sobre la progresión de la fibrosis renal utilizando el modelo UUO.
Informes recientes han demostrado que las lesiones renales mediadas por obstrucción estaban implicadas en los mecanismos de citoquinas inflamatorias, quimiocinas y expresiones génicas relacionadas con la fibrosis . Se considera que el TNF-α y la IL-1β son citoquinas proinflamatorias clave que desempeñan un papel importante en la fibrosis renal y son producidas por varios tipos de células inflamatorias . La fibrosis renal se indica al aumentar la actividad de TGF-β1 y la deposición de colágeno, que es estimulada por TNF-α . La IL-1β es secretada por los macrófagos en las lesiones fibróticas del riñón. Sobre la base de esta información, este estudio investigó si el BV podría tener un efecto sobre estas citocinas proinflamatorias en la fibrosis renal. En ratones UUO, el número de células positivas para TNF-α e IL-1β aumentó, pero disminuyeron por el tratamiento con BV. Estos resultados demuestran que el BV es un bloqueador efectivo de la expresión de citocinas inflamatorias.
TGF-β1 es ampliamente reconocido como un fuerte inductor de la fibrosis en las estructuras renales durante UUO. Durante la fibrosis renal, TGF-β1 regula directamente la expresión de proteínas ECM, activa fibroblastos residentes y miofibroblastos, y regula la degradación de ECM. La reacción inflamatoria en el riñón obstruido estimula la expresión de TGF-β1. En el presente estudio, los riñones que recibieron cirugía UUO mostraron una expresión aumentada de TGF-β1 y producción de fibronectina, una proteína ECM principal, en comparación con los riñones normales, como se demostró por inmunohistoquímica, Western blot y análisis de RT-PCR. Sin embargo, este aumento fue abolido por el tratamiento con BV en los riñones UUO.
Como consecuencia de la inflamación intersticial, los miofibroblastos intersticiales se incrementaron y los fibroblastos intersticiales residentes se activaron. Los miofibroblastos intersticiales son la principal fuente de ECM tubulointersticial y son los mejores indicadores pronósticos de la progresión de la enfermedad en las glomerulonefritis humanas y animales. Investigar la capacidad del BV para suprimir la activación de miofibroblasto in vivo, este estudio examinó el efecto del BV en la expresión de α-SMA, un sello distintivo de miofibroblastos, en ratones UUO. La expresión de α-SMA aumentó en ratones UUO, mientras que este efecto disminuyó significativamente con el tratamiento del BV. Estos resultados sugieren que la fibrosis renal es un resultado complejo de varios factores y el presente estudio demostró que la BV puede prevenir eficazmente la fibrosis renal.
En resumen, estos hallazgos sugieren que el BV atenúa la fibrosis renal y reduce las respuestas inflamatorias mediante la supresión de genes pro-fibróticos mediados por factores de crecimiento múltiples. Por lo tanto, el BV puede ser un agente terapéutico útil para la prevención de la fibrosis que caracteriza la progresión de la enfermedad renal crónica.
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